La pérdida de función de WFS1 causa inflamación mediada por estrés de ER en células beta pancreáticas

Morikawa S, Blacher L, Onwumere C, Urano F. Loss of Function of WFS1 Causes ER Stress-Mediated Inflammation in Pancreatic Beta-Cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 25;13:849204. doi: 10.3389/fendo.2022.849204. PMID: 35399956; PMCID: PMC8990750.

Resumen

El síndrome de Wolfram es un trastorno genético raro que se caracteriza por diabetes mellitus juvenil, atrofia del nervio óptico, pérdida de la audición, diabetes insípida y neurodegeneración progresiva. Las variantes patogénicas en el gen WFS1 son las principales causas del síndrome de Wolfram. WFS1 codifica una proteína transmembrana localizada en el retículo endoplásmico (RE) y regula la respuesta de proteína desplegada (UPR). Pérdida de función de WFS1conduce a la desregulación de la producción y secreción de insulina, agotamiento del calcio en el RE y activación de calpaínas citosólicas, lo que resulta en la activación de cascadas apoptóticas. Aunque se ha demostrado que la UPR terminal induce inflamación que acelera la disfunción de las células β pancreáticas y la muerte en la diabetes, la contribución de la inflamación de las células β pancreáticas al desarrollo de diabetes en el síndrome de Wolfram no se ha entendido completamente.

Aquí mostramos que la deficiencia de WFS1 mejora la expresión génica de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, lo que conduce a estrés ER inducido por citoquinas y muerte celular en células β pancreáticas. Las vías PERK e IRE1α median la inflamación inducida por glucosa alta en un modelo de células β del síndrome de Wolfram. Se observa infiltración e hipervascularización de macrófagos M1 en los islotes pancreáticos deRatones knockout de cuerpo entero Wfs1 , lo que demuestra que WFS1 regula las respuestas antiinflamatorias en las células β pancreáticas. Nuestros resultados indican que la inflamación juega un papel esencial en la progresión de la muerte de las células β y la diabetes en el síndrome de Wolfram. Las vías implicadas en la inflamación mediada por estrés del RE proporcionan objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento del síndrome de Wolfram.

Palabras clave: Síndrome de Wolfram; diabetes; estrés del retículo endoplásmico; inflamación; macrófago; respuesta de proteínas desplegadas.

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